*Algunos títulos pueden contener pequeños detalles en la caja (no en el disco) o que no incluyan manual.
La historia de Ezio Auditore continúa en 1499, donde él sale de la Bóveda, confundido por lo que vio en el interior. Escapa de Roma con su tío Mario Auditore y llega a Monteriggioni. Una vez en casa, Ezio es consolado por la posibilidad de que su venganza personal ha terminado y que sus días como un asesino han terminado. Pero Monteriggioni es atacada por Los Borgia y ellos roban El Fruto del Edén, matan a Mario y secuestran a Caterina Sforza (una aliada que Ezio conoce en AC II); por lo que Ezio debe volver al trabajo después de sus heridas. Un maestro asesino legendario como él luchará contra la poderosa orden de los Templarios. Su viaje le llevará a la ciudad de Roma, la cual está bajo el poder de los Borgia, que tiene como objetivo matar al responsable de la muerte de su tío Mario Auditore: César Borgia; portar el Fruto del Edén y terminar con el régimen de los Borgia. Allí tendrá que reclutar a muchos aprendices para que lo ayuden en su Orden, tendrá que liberar diferentes distritos de los capitanes Borgia y abrir los negocios. Su objetivo será eliminar a toda la familia Borgia y recuperar El Fruto del Edén y liberar Roma.
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