Los acontecimientos de Devil May Cry 5 se llevan a cabo cronológicamente después de Devil May Cry 4, presentando a un Dante y Nero notablemente mayores. 13 Se muestra que Nero ahora está trabajando al estilo de la agencia de Dante llamada "Devil May Cry", y tiene su brazo demoníaco, Devil Bringer, cortado por un asaltante desconocido. Él recibe una prótesis robótica de Nico, una artesana experta, y nieta de la mujer que creó las icónicas pistolas de Dante: Ebony & Ivory. Nero jura venganza contra el hombre que le cortó el brazo.
